Новый антиэпилептический препарат Топамакс

Считается, что некоторые различия в механизмах действия отдельных антиконвульсантов предопределяют не только отличия между ними в плане устранения припадков определенного типа, но и широкую гамму психотропных эффектов (Ketter T. et al., 1999). При этом блокада натриевых вольтажных каналов в большей мере предопределяет собственно антиконвульсивный эффект препаратов, тогда как влияние на ГАМКергические и глутаматергические рецепторы лежит в основе психотропного эффекта препаратов (Ketter T. et al., 1999). Более того, считается, что препараты с преимущественным воздействием на ГАМКергические системы (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, габапентин, тиагабин, вигабатрин) обладают выраженным седативным эффектом. С другой стороны, антиконвульсанты, механизм действия которых сводится к блокаде глутаматергических рецепторов (фельбамат, ламотриджин), в большей мере характеризуются активирующим действием (Ketter T. et al., 1999).

В данном контексте топирамат, механизм действия которого сводится к активации ГАМКергических систем и блокаде глутаматергических рецепторов, должен отличаться смешанным профилем психотропных эффектов.

Результаты исследования топирамата в лабораторных условиях на экспериментальных моделях судорожных состояний показывают, что препарат эффективен как в плане устранения парциальных, так и генерализованных припадков. Топирамат тормозит наступление судорог у животных в результате электрошока и противодействует развитию судорог, генерируемых миндалиной (WauquierA., ZhouS., 1996). Это позволяет предсказать способность препарата в клинических условиях предотвращать генерализацию судорожной активности, возникающей в амигдалярной области, т.е. при так называемой амигдалярной и параринальной эпилепсии (RogawskiM., PorterR., 1990; MontourisG., BitonV., RosenfeldW. et al., 2000). Наряду с этим топирамат повышает порог судорожной готовности при судорогах, вызванных пентилентетразолом, и тормозит как тонические, так подобные абсансам судороги в эксперименте у крыс, возникающие спонтанно (RogawskiM., PorterR.,1990; WhiteH., WoodheadJ., WolfH., 1996).

Экспериментальные данные также показывают, что топирамат выступает не просто как антиконвульсант, но и церебропротектор при ряде моделей органического поражения ЦНС (эмболия средней мозговой артерии, перинатальная гипоксия, нетравматическое сдавление грудной клетки, билатеральная окклюзия сонных артерий, эпилептический статус и судороги новорожденных) (Holmes G., 2002). На основании этих экспериментальных данных можно предположить, что и в клинических условиях препарат должен оказывать определенное церебропротективное действие, что априорно должно способствовать замедлению темпов нарастания эпилептических изменений личности и мнестикоинтеллектуального дефекта у больных эпилепсией, что приводит к нарушению социальной адаптации и инвалидизации больных.

Фармакокинетика топирамата изучена довольно подробно. Установлено, что при приеме per os препарат хорошо всасывается и слабо связывается с белками плазмы (KramerL., 1993; NayakR., GislonL., CurtinC. et al., 1994; RosenfeldW., LiaoS., KramerL. et al., 1997). Из организма препарат выделяется практически в неизмененном виде с мочой, хотя установлены следы шести метаболитов (менее 5%), образующихся за счет гидроксилирования, гидролиза и связывания с глюкуронидами. Они обнаруживаются в плазме, моче и экскрементах (Wu W., Heebner J., Streeter A. et al. 1994). Время полужизни препарата у здоровых мужчин варьирует от 19 до 23 часов (Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al., 1988; Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al., 1997). Из этого следует, что препарат достаточно принимать 12 раза в сутки.

Общеизвестно, что для эффективного длительного лечения больных эпилепсией необходимо контролировать уровень содержания большинства классических антиэпилептических препаратов в плазме крови. В отношении новых антиконвульсантов, к которым принадлежит и топирамат, потребность в мониторинге концентрации в крови выражена значительно меньше, что объясняется более широким терапевтическим диапазоном этих соединений (Bergey G., 2001). Полагают, что терапевтический диапазон концентрации топирамата в плазме крови составляет 315 мг/мл (Bergey G., 2001). В этой связи подчеркивается, что для топирамата характерна линейная зависимость концентрации от уровня суточной дозы, что облегчает его применение в практических условиях (BurcetDarde J., GarciaRibas G., Gomez Argelles, J. 2002). По данным этих авторов, оптимальный диапазон концентрации препарата для предотвращения припадков составляет 7,12ｱ1,6 мг/мл. Совершенно очевидно, что факт линейной зависимости концентрации топирамата от величины его суточной дозы освобождает от необходимости частого мониторинга концентрации препарата.

В некоторых фармакокинетических исследованиях, связанных с лечением эпилепсии, установлено, что одновременный прием с топираматом фенитоина и карбамазепина может приводить к снижению концентрации препарата более чем на 50% по сравнению с монотерапией (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; SachdeoR., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). Это объясняют индукцией печеночных ферментов, возникающей при применении названных антиконвульсантов.

С другой стороны, сам топирамат не оказывает влияния на концентрацию карбамазепина и его активных метаболитов (Sachdeo R., Sachdeo S., Walker S. et al.,1996). У некоторых больных было установлено небольшое снижение клиренса фенитоина, что связывается с торможением системы энзимов CYP2C19, которые принимают участие в метаболизме фенитоина (Gislon L., Curtin C., Kramer L. et al., 1994; Levy R., Bishop F., StreeterA. et al., 1995).

Хотя монотерапия настоятельно рекомендуется при лечении эпилепсии, полипрагмазия продолжает довольно часто применяться при лечении больных, поэтому в практических условиях иногда возникает необходимость сочетанного применения топирамата с вальпроатами. При этомосталось неясным, как меняется фармакокинетика топирамата под воздействием вальпроатов и наоборот.

Исследование Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al. (1997) было проведено с целью изучения фармакокинетического взаимодействия этих двух препаратов у больных эпилепсией. Авторы исследовали фармакокинетические параметры топирамата как в условиях монотерапии, так и в случае комбинированной терапии с вальпроатами. Дизайн исследования, которое выполнялось на одной выборке больных из 12 человек, сводился к тому, что после фонового периода монотерапии вальпроатами (5002250 мг каждые 12 часов) на протяжении 3 недель в последующем проводилось присоединение топирамата. Последний применялся в дозах 100, 200 и 400 мг каждые 12 часов в течение 2 недель, после чего проводили снижение дозы и вообще прекращение терапии вальпроатами (на 25% еженедельно). Результаты показали, что при переключении на монотерапию топираматом припадки отсутствовали у 9 из 12 человек, т.е. у 75% больных. Пиковая концентрация топирамата и показатель "площади под кривой"(area under curve) (AUC) в течение 12часового интервала при монотерапии топираматом были на 17% выше, чем при комбинации с вальпроатами. С другой стороны, отмечалось снижение показателя AUC на 11,3% для вальпроатов после присоединения топирамата. Клиренс препаратов в режиме монотерапии и комбинированной терапии также значимо не менялся. Авторы пришли к выводу, что фармакокинетическое взаимодействие топирамата и вальпроатов незначительно и практически его можно не принимать в расчет.

Завершая этот раздел, еще раз отметим определенные фармакокинетические характеристики топирамата, которые выгодно отличают его от других антиконвульсантов:

Прежде чем представить основные данные по клинической противосудорожной активности препарата, необходимо подчеркнуть, что современный уровень развития клинических дисциплин диктует необходимость проведения контролируемых исследований с применением плацебо. При этом для окончательного суждения о результативности того или иного препарата используют, как правило, несколько показателей, полученных после строгой статистической обработки.

Наиболее часто для оценки эффективности антиэпилептических препаратов применяют:

Изучение эффективности топирамата, применяемого в виде монотерапии, проводилось в исследованиях Sachdeo R. et al. (1997) и AbouKhalil B. et al. (2000).

В первой из этих работ, которая была выполнена на материале 48 больных с парциальными припадками, топирамат применялся в режиме двух уровней доз: 100 мг и 1000 мг в сутки на протяжении 11 недель. В качестве результативных критериев использовались показатели долей респондеров, показавших не менее 50%, 75% или 100% редукции припадков. При этом препарат в суточной дозе в 1000 мг оказался эффективным соответственно у 46, 25 и 13% больных, тогда как в суточной дозе в 100 мг у 13, 8 и 0% больных. Таким образом, можно считать, что уровня суточной дозы в 100 мг недостаточно для достижения терапевтического эффекта топирамата, применяемого в виде монотерапии у резистентных больных. Наряду с этим авторы использовали и другой показатель эффективности препарата длительность времени продолжения участия в исследовании. При суточной дозе в 1000 мг больные продолжали участвовать в исследовании более длительное время, чем при суточной дозе в 100 мг (p=0,002), что указывает косвенно на большую эффективность более высокой дозы топирамата.

В работе AbouKhalil B. et al. (2000) препарат применялся у 292 больных на протяжении длительного времени (в среднем 413 дней, в интервале от 84 до 804 дней). Суточная доза топирамата составила 1001600 мг. В исследование включались больные с парциальными и генерализованными припадками, резистентными к предшествующей терапии. Исследование проводилось по открытому принципу. Предшествующая терапия антиэпилептическими препаратами у большей части больных отменялась. В качестве основного критерия эффективности лечения использовались 3 показателя доли респондеров (ДР) (редукция >50% приступов; >75% и полное отсутствие припадков). Данные о показателе редукции числа припадков в месяц (РП) не представлены. Показатели ДР оценивались через 3 и 6 месяцев лечения топираматом. Результаты показали, что критерии ДР (>50%) для всех типов припадков через 3 и 6 месяцев соответственно составляли 54% и 58%. Для парциальных припадков соответствующие показатели составляли 56% и 58%, для генерализованных 57% и 65%.

При использовании более жесткого показатели ДР (>75%) его значения через 3 и 6 месяцев соответственно составили 36% и 37% для всех типов припадков, 36% и 37% для парциальных припадков и 47% и 51% для генерализованных припадков. Полное отсутствие припадков при всех их типах через 3 и 6 месяцев наблюдалось соответственно у 11% и 10%, при парциальных припадках у 10% и 9% больных, при генерализованных припадках у 34% и 35% больных.

Тем самым было показано, что препарат обладает большей эффективностью в отношении генерализованных судорожных припадков, чем парциальных, хотя авторы не приводят данных о значимости различий эффективности по влиянию на разные типы припадков. Эти данные в целом согласуются с результатами упомянутых выше исследований Faught E. et al. (1997) и Ben Menachem E. (1997), в которых топирамат применялся в сочетании с другими антиконвульсантами.

Как подчеркивает в своей работе Cross J. (2001), монотерапия антиэпилептическими препаратами широкого спектра действия, в частности, топираматом, должна быть эффективной в случаях недавно выявленной эпилепсии с неуточненным типом припадков. Автор сравнивала в условиях двойного слепого исследования эффективность топирамата в суточной дозе 100 и 200 мг с эффективностью карбамазепина (600 мг/сутки) и вальпроатов (1250 мг/сутки). Эффективность препаратов оценивалась через 6 месяцев монотерапии. Топирамат в суточной дозе 100 мг через 6 месяцев применения приводил к полной редукции припадков у 63% больных. Соответствующий показатель для карбамазепина и вальпроатов составил 39% и 53% соответственно. Отсюда следует, что топирамат в случаях лечения первично диагностированной эпилепсии без уточнения типа припадков оказывает лучший эффект, чем карбамазепин и вальпроаты, и, следовательно, расширяет терапевтические возможности при лечении широкой гаммы эпилептических припадков.

В работе SalinasEstabane R. (2002) также изучалась эффективность топирамата в виде монотерапии у 22 больных с впервые диагностированной эпилепсией. Препарат применялся в узком диапазоне доз от 150 до 200 мг /сутки. Медиана редукции частоты приступов к концу курса терапии (длительность не указана) составила 89%. Респондеров, показавших не менее 50% редукции припадков, было 94%, тогда как полностью приступы отсутствовали у 61% больных. В данной работе обращает на себя внимание довольно высокая эффективность топирамата, применяемого в виде монотерапии в сравнительно невысоких дозах (до 200 мг/сутки).

Исторически первыми были исследования по применению топирамата в сочетании с другими антиэпилептическими препаратами у больных с резистентностью к предшествующей противосудорожной терапии. Это объясняется в определенной мере и этическими соображениями, поскольку невозможно было бы полностью отменить все предшествующие антиконвульсанты (BenMenachem E., 1997; BenMenachem E et al., 1996; Faught E., 1997, Faught E. et al., 1996; Privitera M. et al., 1996; Reife R. et al., 2000; Tassinarri C. et al., 1996). В исследования включались больные с парциальными припадками как с вторичной генерализацией, так и без нее.

Основные результаты этих исследований в обобщенном виде представлены ниже в таблице 1, в которой указано несколько результативных показателей противосудорожного действия топирамата. Обращают на себя внимание близкие значения большинства показателей. Видно, что редукция ежемесячной частоты припадков к концу курса терапии колеблется на уровне 3550%. Во всех этих исследованиях для оценки этого показателя использовались величины медианы частоты приступов в месяц. Однако при анализе влияния препарата на приступы с вторичной генерализацией можно отметить возрастание этого показателя до 76% в работе Reife R. et al. (1996) и даже до 90% в работе BenMenachem E. (1997).

Показатель "неттоэффективности" свидетельствует о "чистом" эффекте топирамата при исключении так называемого плацебоэффекта. В большинстве упомянутых исследований он составил от 31% (Reife R. et al., 1996) до 43% (BenMenachem E., 1997).

В таблице 2 представлены обобщенные данные по встречаемости респондеров на топирамате в зависимости от редукции припадков к концу курса терапии.

Из представленных данных можно сделать вывод об эффективности топирамата в качестве дополнительного лекарственного средства при лечении больных эпилепсией с резистентностью к традиционным антиконвульсантам. Исходя из этого возникает вопрос об оптимальном уровне доз препарата у этой категории больных.

В таблице 3 представлены сводные данные из этих исследований по зависимости эффективности препарата от уровня применяемых доз.

Вместе с тем значение данных выводов о максимальной эффективности дозы не менее 400 мг в сутки не следует переоценивать. Так, Luef G. (2002), проанализировав литературные данные других авторов, пришел к выводу, что топирамат при лечении парциальных припадков, резистентных к терапии, начинает проявлять свою эффективность при сочетании с карбамазепином, если применяется в суточной дозе 200 мг. При этом медиана снижения частоты парциальных припадков без генерализации на топирамате по сравнению с плацебо составляла 44% vs. 20% (p<0,001), а для припадков с вторичной генерализацией соответственно 50% vs. 1% (p<0,005). При анализе долей респондеров (>50% редукции припадков) соответствующие показатели для топирамата и плацебо составляли 45% и 20% для парциальных припадков и 50% и 34% для вторично генерализованных припадков. При использовании более жесткого показателя терапевтического эффекта (> 75% редукции припадков) соотношение респондеров составляло 24% и 8% для парциальных припадков и 36% и 17% для припадков с вторичной генерализацией. Соотношение больных с полной редукцией припадков было 6% и 2% для парциальных приступов и 14% и 6% для припадков с вторичной генерализацией. Полученные данные представляют большой интерес, т.к. карбамазепин является индуктором печеночных ферментов и, в конечном счете, снижает концентрацию топирамата в крови. Исходя из этого, автор подчеркивает, что в случае применения монотерапии топираматом его эффективная доза может быть меньше 200 и даже 100 мг в сутки.

Выше указывалось, что для топирамата характерен многокомпонентный механизм действия, позволяющий предсказать его эффективность не только в отношении парциальных, но и генерализованных припадков. Более того, в клинических условиях у больных парциальной эпилепсией с вторично генерализованными припадками была установлена более высокая эффективность топирамата, чем у больных без генерализации припадков. В этой связи можно предположить, что препарат должен эффективно устранять не только вторично, но и первично генерализованные припадки, хотя существование их некоторыми авторами оспаривается (Binnie C.,1988).

Действительно, как было установлено в исследовании BenMenachem (1996), топирамат в качестве дополнительного средства к другим антиконвульсантам эффективно снижал частоту первично генерализованных тоникоклонических припадков. Средняя доза препарата составляла 584 мг в сутки. При этом через 3 месяца терапии у 79% больных удалось добиться не менее 50% редукции припадков, у 55% не менее 75% и у 9%100% редукции.

Другое исследование в данном направлении было выполнено Biton V. (1997) при изучении 16 больных эпилепсией с первично генерализованными припадками. Завершить испытание через 20 недель плацебоконтролируемого исследования полностью смогли 13 человек. 12 из них в условиях открытого исследования продолжали лечиться топираматом. Небольшое число наблюдений не позволяет сделать статистически верифицированных выводов об эффективности препарата при том или ином типе припадков. Тем не менее спустя 2 месяца открытого применения топирамата произошла редукция большинства типов припадков, что видно из таблицы 4.

Топирамат применялся в средней суточной дозе в 400 мг на фоне предшествующей терапии традиционными препаратами. Основные результаты этой работы представлены в таблице 5.

Таким образом, можно считать, что топирамат в качестве дополнительного препарата эффективно снижает частоту и первичногенерализованных припадков, резистентных к предшествующей терапии. Это говорит о широком спектре антиэпилептического действия препарата.

Применение топирамата для лечения эпилепсии у детей представляет крупную самостоятельную проблему, которую не станем освещать здесь полностью. Отметим лишь, что препарат с успехом применяют для лечения таких трудно курабельных состояний, как синдром West и синдром LennoxGastaut (Glauser T., 1996, 1997). Доза препарата при этом должна достигать около 9 мг/кг веса в сутки. При этом следует учитывать, что концентрация препарата у детей примерно на 33% ниже по сравнению со взрослыми больными.

В работе Glauser T. (1997), выполненной на материале 18 больных эпилепсией детей, синдром LennoxGastaut был диагностирован у 8 больных. Топирамат в качестве дополнительного препарата приводил к снижению частоты припадков не менее чем на 50% у 6 из 8, т.е. у 75% больных. При этом в наибольшей степени редуцировались тоникоатонические, тоникоклонические припадки и атипичные абсансы.

Исследование Veggiotti P. et al. (2002) было выполнено на более крупной выборке детей, больных эпилепсией 88, в возрасте от 2 до 16 лет. Препарат применялся в средней суточной дозе в 4,5 мг/кг/сутки на протяжении 8 месяцев. Общее число респондеров (более 50% редукции числа припадков) составило 43%. При этом у 7% больных припадки вообще отсутствовали. Авторы отмечают, что наиболее эффективным препарат был в плане устранения моторных парциальных припадков у больных с симптоматической эпилепсией.

В работах отечественных авторов также подтверждена эффективность препарата при лечении резистентных форм эпилепсии у детей и подростков. Так, Nikanorova M. et al. (2002) указывают, что редукция припадков не менее чем на 50% наблюдалась через 6 месяцев терапии у 56% больных, у 31% наблюдалась редукция не менее чем на 75% процентов и у 18% припадки полностью отсутствовали.

Petrukhin A. и Mukhin K. (2002) приводят следующие показатели эффективности препарата. Согласно их данным, препарат в качестве дополнительного средства оказывал не менее 50% редукции припадков у 45%, что примерно соответствует данным Veggiotti P. et al. (2002). Полный эффект наступал у 10% больных, а у 25% эффект отсутствовал. Причины подобных расхождений в оценках эффективности с другими авторами не ясны.

В зависимости от времени появления нежелательных явлений все побочные эффекты при применении Топамакса принято подразделять на ранние (острые) и поздние (хронические). Ниже в таблице 6 представлены данные по ранним побочным эффектам на основании нескольких исследований (Privitera M. et al., 1996; Reife R.et al., 1995; Tassinari C. et al., 1996).

Из побочных эффектов, возникающих на отдаленных этапах терапии, следует назвать снижение веса тела, что возникает примерно у 17% больных (Tassinari C. et al., 1996). Считается, что данный эффект имеет линейную зависимость от уровня дозы и чаще возникает при применении высоких доз. Так, в суточной дозе 200 мг снижение веса достигает около 1 кг, тогда как при дозе около 800 мг 6 кг (Shorvon S., Stefan H. 1997). В дальнейшем, по мере продолжения приема топирамата снижение веса принимает характер плато.

Другой отдаленный побочный эффект включает нефролитиаз, который встречается примерно у 15% больных, принимающих топирамат (Shorvon S., Stefan H. 1997). Полагают, что образованию камней способствует повышение уровня pH мочи и снижение экскреции лимонной кислоты, что связывают со способностью препарата тормозить активность карбоангидразы. В целях профилактики образования мочевых конкрементов рекомендуют использовать адекватную гидратацию организма и избегать ингибиторов кальция, в частности, ацетазоламида (Shorvon S., Stefan H. 1997).

Эти свойства не подвергались пока систематическому изучению. Тем не менее, исходя из сложного и многокомпонентного механизма действия препарата, можно полагать, что у него существует особый спектр психотропной активности в виде "смешанного" седативноактивирующего психотропного эффекта, что отличает препарат как от антиконвульсантовседатиков (барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты, тиагабин, габапентин и вигабатрин), так и от антиконвульсантов (ламотриджин) с активирующим спектром действия (Ketter T. et al., 1999).

Предварительные немногочисленные наблюдения показывают, что топирамат оказывает эффект при лечении как маниакальных, так и депрессивных фаз маниакальнодепрессивного психоза (МДП) (Calabrese J. et al.,1998; Marcotte D.et al.,, 1998), что позволяет рассматривать его, как нормотимик. Вместе с тем, тропизм препарата как к мании, так и депрессии выгодно отличает его и от вальпроатов, и от карбамазепина. Последние, как известно, применяются преимущественно для длительной профилактической терапии маниакальных фаз МДП (Vieta E., 2002). Очевидно, что терапия топираматом должна способствовать профилактике депрессий у больных эпилепсией, хотя это нуждается в подтверждении в специальном исследовании.

Отчетливая эффективность препарата в плане устранения припадков различной структуры, в том числе и с генерализацией, позволяет предполагать его профилактическое действие в отношении развития мнестикоинтеллектуального дефекта, поскольку к факторам риска дефекта относят частые генерализованные судорожные припадки (Aldenkampf A., 1997).

Как следует из представленных выше данных, Топамакс представляет собой новый антиэпилептический препарат широкого спектра действия.

Препарат показан для детей и взрослых в качестве средства монотерапии, особенно при лечении больных с недавно выявленной эпилепсией. Вместе с тем препарат может с успехом использоваться и в качестве дополнительного средства у больных с парциальными припадками при резистентной эпилепсии с вторичной генерализацией и без таковой (Sander J., 1997).

Терапию препаратом в практических условиях следует начинать с суточной дозы в 2550 мг. После этого необходимо плавно титровать дозу до клинически эффективной, в среднем повышая на 2550 мг/сутки каждую неделю, доводя до 200 мг/сутки. Эту дозу можно принимать в два приема по 100 мг. При монотерапии минимальная терапевтически эффективная доза топирамата для большинства больных составляет 200 мг/сутки, хотя в отдельных случаях достаточно 100 и даже 50 мг/сутки (Luef G., 2002).

В случае сочетания Топамакса с другими антиконвульсантами, особенно такими как карбамазепин и фенитоин, эффективная доза топирамата составляет не менее 400 мг/сут.

В целом можно считать, что для большинства больных эпилепсией терапевтически эффективная доза лежит в диапазоне от 200 до 600 мг в сутки (Sander J., 1997). Максимально допустимая суточная доза препарата, которая может быть использована у некоторых больных, составляет не более 1600 мг/сут. (Sander J., 1997).

Таковы основные особенности действия препарата топирамат, который находит широкое применение при лечении различных форм эпилепсии. Очевидно, что имеются широкие перспективы по применению этого препарата в практике эпилептологии, особенно в плане предупреждения нарастания эпилептических изменений личности, что должно найти подтверждение в специальных длительных исследованиях.

1. AbouKhalil B. and the topiramate YOL study group. Topiramat in the longterm management of refractory epilepsy // Epilepsia2000 Vol.41(Suppl.1) PS72S76

2. Aldenkampf A. Effect of seizures and epileptiform discharges on cognitive function // Epilepsia 1997 Vol.38 (Suppl.1) P.S52S55.

3. BenMenachem E. Clinical efficacy of topiramate as addon therapy in refractory partial epilepsy: the European experience // Epilepsia 1997 V0l.38 (Suppl.1) P.S28 S30.

4. BenMenachem E. Preliminary results in primary generalized seizures [Abstract] // Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy 3 September 1996 / Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology P.7.

5. Bergey G. Overview of new antiepileptic drug therapy //Int. congress and symposium series/ C.J. Woolf Ed. 2001?248 P.113.

6. Binnie C. Seizures, EEG discharges and cognition //Epilepsy, behaviour and cognitive functions /M. Trimble, E. Reynolds (Eds.) 1988 P.45 66.

7. Biton V. Preliminary openlabel experience with topiramate in primery generflized seizures // Epilepsia Vol.38, (Suppl.1) P.S42 S44.

8. Brodie M. Do we need any more new antiepileptic drugs? // Epilepsy Research 2001 Vol.45 P.36.

9. Brown S., Wolf H.,Swinyard E. et al.The novel anticonvulsant topiramate enhances GABAmediated chlorid flux // Epilepsia 1993 Vol.34 (Suppl.2) P.122123.

10. BurcetDarde J., GarciaRibas G., GomezArguelles, J. Topiramat monotherapy and evaluation of plasma levels [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany,2223 March 2002 P.188.

11. Calabrese J., Shelton M., Keck P. et al. Topiramate in severe treatmentrefractory mania [Abstract] // Proc. 151st Ann Meet American Psychiatric Association 1998 P.121122.

12. Chadwick D. An overview of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs // Epilepsia 1997 Vol.38 (Suppl.1) P.S59S62.

13. Coulter D.,Sombati S., DeLorenzo R. Selective effects of topiramate on sustained repetitive firing and spontaneous bursting in cultured hippocampal neurons // Epilepsia 1993 Vol.34 (Suppl.20 P.123.

14. Cross JH et.al. Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy in children with newly diagnosed epilepsy. Epilepsia 2001; 42(2): 87

15. Easterling D., Zakszewski T., Moyer M. et al. Plasma pharmacokinetics of topiramate, a new anticonvulsant in humans [Abstract] // Epilepsia 1988 Vol.29 P.662.

16. Faught E. Efficacy of topiramate as adjunctive therapy in refractory partial seizures: United States trial experience // Epilepsia 1997 V0l.38 (Suppl.1) P.S24 S27.

17. French J. Clinical efficacy of new antiepileptic drugs in refractory partial epilepsy: experience in the United States with three novel drugs // Epilepsia 1996 Vol.37 (Suppl.) P.S23S26.

18. Gislon L.,Curtin C., Kramer L. et al. The steadystate (SS) pharmacokinetics of phenitoin (Dilantin) and of topiramate (Topamax) in epileptic patients on monotherapy and during combination therapy [Abstract] // Epilepsia 1994 Vol.35 (Suppl.8) P.54.

19. Glauser T. Experience in pediatric epilepsy and LennoxGastaut syndrome [Abstract] // Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy 3 September 1996 / Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology P.8.

20. Glauser T. Preliminary observations on topiramate in pediatric epilepsies // Epilepsia 1997 Vol.38 (Suppl.1) P.S3741.

21. Holmes G. Advances in disease modification: protecting the immature brain from neuronal insults [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 2223 march 2002 Programme and abstract book P.50.

22. Ketter T., Post R., Theodore W. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patients with seizure disorders // Neurology 1999Vol. 53 (Suppl.2) P. S53S67.

23. Levy R., Bishop F.,Streeter A. et al. Explanation and prediction of drug interaction with topiramate using CYP450 inhibition spectrum [Abstract] // Epilepsia 1995 Vol.36 (Suppl.4) P.47.

24. Luef G. Clinical trials versus clinical experience: defining "best" dosages of antiepileptic drugs [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 2223 march 2002 Programme and abstract book P.46.

25. Marcotte D., Gullick E., van Kammen D. Use of topiramate, a new antiepileptic drug, as a mood stabilizer [Abstract] // Proc. 37th Ann Meet American College Neuropsychopharmacology 1998 P.116.

26. Maryanoff B., Margul B. Topiramate //Drugs Future 1989Vol.14 P.324.

27. Meldrum B. Mechanisms of action of newer antiepileptic drugs [Abstract] // Topiramate: Closing the therapeutic gap in epilepsy 3 September 1996 / Astracts of symposium in conjunction with the second European Congress of epileptology P.2.

28. Montouris G., Biton V.,Rosenfeld W. et al. Nonfocal generalized tonicclonic seizures: response during longterm topiramate treatment // Epilepsia 2000 Vol.41,(Suppl.1) P.S77S81.

29. Nayak P., Gislon L., Curtin C. et al. Estimation of the absolute bioavailability of topiramate in humans without intravenous date [Abstract] // J. Clinical. Pharmacology 1994 Vol.34 P.1029.

30. Nikanorova M., Belousova E., Dorofeeva M. et al. Topiramate efficacy and tolerability in children with intractable partial epilepsies [Abstract] // // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany, 2223 March 2002 P. 214.

31. Petrukhin A. & Mukhin K. Topamax (topiramate) in childhood epilepsy: efficacy and tolerability (the pilot stydy) [Abstract] // // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany, 2223 March 2002 P. 217.

32. Privitera M.,Finchman R., Penry J. et al. Topiramate placebocontrolled dose ranging trial in refractory partial epilepsy using 600, 800, and 1000mg daily dosages // Neurology 1996 Vol.46, June P.178 1683.

33. Reife R., Pledger G. Topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsy: pooled analysis of data from five doubleblind, placebocontrolled trials // Epilepsia 1997Vol.,38, (Suppl.1) P.S31S33.

34. Reife R., Pledger G., ShuChen Wu. Topiramate as addon therapy: pooled analysis of randomized controlled trials in adults // Epilepsia 2000Vol.41 (Suppl.1) P.S66S71.

35. Rogawski M., Porter R. Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds // Pharmacological Review 1990 Vol.42 P.223286.

36. Rosenfeld W., Liao S., Kramer L. et al. Comparison of steadystate pharmacokinetics of topiramate and valproate in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy//Epilepsia 1997 Vol.38, ?3 P.324333.

37. Rosenfeld W., Sachdeo R., Faught R. et al. Longterm experience with topiramate as adjunctive therapy and as monotherapy in patients with partial onset seizures: retrospective survey of openlabel treatment // Epilepsia 1997 Vol.38, (Suppl.1) P.S34S36.

38. Sachdeo R., Reife R., Lim P. et al. Topiramate monotherapy for partial onset seizures // Epilepsia 1997 Vol.38, ?3 P.294 300.

39. Sachdeo R., Sachdeo S., Walker S. et al. Steadystate pharmacokinetics of topiramate and carbamazepine in patients with epilepsy during monotherapy and concomitant therapy // Epilepsia 1996 Vol.37 P.774780.

40. SalinasEstabane R. Openlabel study with topiramate monotherapy of newly diagnosed epilepsy in adults [Abstract] // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany, 2223 March 2002 P. 220.

41. Sander J. Practical aspects of the use of topiramate in patients with epilepsy// Epilepsia 1997 Vol.38, (Suppl.1) P.S56S58.

42. Severt L., Coulter D., Sombati S. et al. Topiramate selectively blocks kainite currents in cultured hippocampal neurons // Epilepsia 1995 Vol.36 (Suppl.4) P.S38.

43. Shorvon S., Stefan H. Overview of the Safety of newer antiepileptic drugs // Epilepsia 1997 Vol.38 (Suppl.1) P.S45 S51.

44. Tassinarri C., Michelucci R., Chauvel P. et al. Doubleblind placebocontrolled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy // Epilepsia 1996 Vol.37, ?8 P.763768.

45. Veggiotti P., CoppolaG., Pascotto A. et al. Topiramate use in 88 italian pediatric patients [Abstract] // // Neuroscience in action: from clinical dilemma to the therapeutic breakthrough, poster abstract Hamburg, Germany, 2223 March 2002 P. 227.

46. Vieta E. Anticonvulsants and bipolar disorder: impact on mood and body weight // Neuroscience in action: from clinical dilemma to therapeutic breakthrough, Hamburg, Germany, 2223 march 2002 Programme and abstract book P.40.

47. Wallace S. Newer antiepileptic drugs: advantages and disadvantages // Brain & Development 2001 Vol.23 P.277 283.

48. Wauquier A., Zhou S. Topiramate: a potent anticonvulsant in amygdalakindled rat // Epilepsy Research 1996 Vol.24 P.7377.

49. White H., Woodhead J., Wolf H. Effect of topiramate on pentylenetetrazol seizures threshold // Epilepsia 1996 Vol.37, (Suppl.5) P.26.

50. Wu W., Heebner J., Streeter A. et al. Evaluation of the absorption, excretion pharmacokinetics and metabolism of the anticonvulsant topiramate in healthy men [Abstract] // Pharm. Res. 1994 Vol.11 (Suppl.) P.336.