Толстой А.Д.
http://www.biotech.spb.ru/
Terra Medica. 2003. № 4. С. 28-31.
Острый деструктивный панкреатит (ОДП) принято относить к заболеваниям
смешанного (реаниматолого-хирургического) профиля. Однако, в последнее время
накапливается все большее число аргументов для рассмотрения ОДП в круге понятий
иммунологии, где появляется возможность решения трудных клинических проблем,
устойчивых к стандартным подходам. Проблема тяжелого ОДП, летальность от
которого превышает 50%, не решается ранним оперативным лечением, как при других
заболеваниях группы "острого живота". Успехи фармакотерапии ОДП, на которую в
течение последних десятилетий возлагались определенные надежды (антиферменты,
антибиотики, гормоны и др.), также оказались весьма скромными. Наконец, и в
развитии методов интенсивной терапии, в частности, методик детоксикации
организма, также обозначился предел эффективности в отношении тяжелого ОДП.
К характеристикам ОДП, позволяющим рассматривать его с позиций иммунологии,
относятся:
- Бимодальность патологического процесса, вначале асептического, а затем
инфекционного, с высокой клинической значимостью инфекционных осложнений,
являющихся главной причиной летальных исходов.
- Закономерное образование суперантигена (панкреонекроза), что является
центральным патологическим процессом при ОДП, определяет патологический
иммунный ответ и имеет яркое клиническое выражение.
- Диагностическое значение различных иммунных и параиммунных "маркеров" (цитокины,
рецепторы, иммунокомпетентные клетки и продукты их жизнедеятельности),
позволяющих производить как объективную оценку тяжести ОДП, так и
прогнозирование его течения, отвечая на важнейшие для клинициста вопросы
(ожидаемая летальность, вероятность развития сепсиса, потребность в
интенсивной терапии, в хиругическом лечении и др.).
- Чувствительность пациентов ОДП к иммуноориентированной терапии (ИТ),
эффективность различных методов которой неодинакова в различные периоды
заболевания. При этом ИТ способна решать как самостоятельные задачи (напр.,
профилактика гнойных осложнений и генерализации инфекции), так и служить
компонентом лечебного комплекса, улучшая переносимость хирургических
вмешательств, эффективность санации деструктивных очагов, эрадикации патогенов
и др.
Центральным звеном патогенеза ОДП, объединяющим вышеприведенные
характеристики заболевания, служит иммунодефицит (ИД), существование которого
при ОДП является высокодостоверным феноменом. К настоящему времени некоторые
особенности панкреатогенного ИД можно считать доказанными фактами.
Так, наличие и выраженность ИД находится в прямой зависимости от тяжести
панкреатита: при легкой (отечной) его форме ИД практически не наблюдается, тогда
как при ОДП он развивается как правило, практически у 100% пациентов. Учитывая
факт определяющего влияния распространенности деструкции поджелудочной железы на
тяжесть ОДП, можно говорить о наличии связи между выраженностью ИД и объемом
панкреонекроза. Дополнительным аргументом в пользу наличия такой связи служит
одновременность двух процессов: как формирование панкреонекроза, так и
проявления ИД регистрируются в первые 48 часов от начала ОДП.
Ранним проявлением панкреатогенного ИД служит абсолютная лимфопения (ниже
1200 клеток в 1 мм3) за счет снижения лимфоидных субпопуляций CD3,
CD4 и CD8 (т.е. Т-хелперов 1 типа и цитотоксических лимфоцитов). Постоянство
этого признака позволило считать его ранним маркером тяжести ОДП (R. Pezzilli,
1995; P. Curley, 1998, et al.). Вероятно, в основе блокады иммунного ответа при
ОДП лежит гиперстимуляция неспецифического звена иммунитета панкреатическими
протеазами, суперантигенами и эндогенными тканевыми антигенами, суммарным
эффектом которых служит развитие цитокинового дисбаланса.
Клиническая картина ранней (ферментативной) фазы ОДП и ранние проявления ИД
развертываются на фоне системных патологических синдромов эндотоксикоза и
полиорганной недостаточности (ПОН), выраженность которых у большинства пациентов
также пропорциональна объему панкреонекроза (исключения - больные детского
возраста и старшей возрастной группы, а также с некоторыми хроническими
сопутствующими заболеваниями). До настоящего времени согласно ферментативной
теории патогенеза ОДП эндотоксикоз и ПОН связывались с такими феноменами, как
"утечка ферментов" и активация ими компонентов калликреин-кининовой системы с
дальнейшим повышением системной сосудистой проницаемости, эксудацией и
плазмопотерей. В последнее время определенная роль в симптоматике эндотоксикоза
и генезе ПОН при ОДП приписывается провоспалительным цитокинам IL-1b,
TNF-a, IL-6, IL-18 и др., пул которых освобождается
из клеток-эффекторов и вызывает повреждение жизненно важных органов - "multiple
organ failure" (A.C. DeBeaux, 1996; W.Denham, 1997, J.Norman, 1997; et al.). При
этом клиническая симптоматика ферментативной интоксикации (тахикардия, одышка,
лейкоцитоз при невыраженности лихорадочной реакции) включает признаки так
называемого SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome), или ССВО (синдром
системного воспалительного ответа), в основе которого лежит провоспалительная
цитокинемия. Развитие ССВО (SIRS) при ОДП опережает этапный ход воспалительной
реакции, которая во всех своих проявлениях наступает лишь на 2 неделе
заболевания (так называемая "реактивная фаза" ОДП). Можно считать, что максимум
проявлений ССВО приходится на гипертрофированную и растянутую во времени "альтеративную
стадию" асептического воспаления, заканчивающуюся формированием панкреонекроза
той или иной протяженности. "Ранний SIRS" при ОДП формально может подпадать под
определение сепсиса, принятого Чикагской согласительной комиссией в 1992г (R.Bone,1992),
хотя, конечно, таковым не является, представляя собой лишь "маску" сепсиса, или
"асептический ССВО" (П.И.Миронов, 1999, В.А.Руднов, 2000, и др.). Косвенным
доказательством раннего развития цитокинового дисбаланса служит резкий дефицит
основного регуляторного цитокина - IL-2, характерный для пациентов с ОДП.
Таким образом, с первых суток развития ОДП наблюдается несколько параллельно
протекающих и взаимозависимых процессов: формирование панкреонекроза (суперантигена)
с развитием блокады полноценного иммунного ответа (ранний ИД) и дисбаланса
цитокинов в сторону резкого преобладания провоспалительного пула, вызывающего
ряд симптомов эндотоксикоза, а также участвующего в генезе ПОН и "ранних"
летальных исходов (эндотоксиновый шок).
Результатом первичного повреждения иммунного ответа у пациентов с ОДП
является развитие "иммунного паралича" за счет несостоятельности как
неспецифического, так и клеточного и гуморального (в меньшей степени) звеньев
иммунитета с нарушением противоинфекционной защиты, а также с массивной
аутоагрессией иммунной системы против собственных антигенов (поврежденных тканей
и клеток-иммуноцитов). Эти иммунопатологические нарушения усугубляются
цитокин-опосредованным повреждением систем жизнеобеспечения организма (легких,
миокарда, печени, почек, кишечника). В дальнейшем SIRS-индуцированное поражение
кишечника приобретает большое самостоятельное значение, приводя к повышению
проницаемости кишечной стенки и транслокации микрофлоры с инфицированием очагов
некроза в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке (B. Ammori, 1999;
R.Andersson, 1999; L. Chicalese, 2001; H.Hotz, 1999, et al.). Развитие гнойных
осложнений (ГО) на фоне ИД путем транслокации микроорганизмов через кишечную
стенку является правилом и наблюдается у 34-73% пациентов ОДП (B.Gloor,1999-2001;
M.Buchler, 2000; P. Gotzinger, 2000).
"Предоставленный самому себе" панкреатогенный ИД не склонен к
самостоятельному купированию. Персистенции его при дальнейшем течении ОДП
способствует ряд факторов:
- Белковый и энергетический дефицит вследствие недостаточного поступления
субстратов энергетического и пластического метаболизма (вынужденное голодание,
"острофазовый" катаболизм, синдром "окислительного стресса", характерный для
ОДП).
- Ятрогении (эфферентная терапия, вынужденное применение иммуносупрессоров -
цитостатиков, антибиотиков и гормонов).
- Закономерно возникающая в ответ на SIRS компенсаторная
противовоспалительная реакция (Compensatory Anti-Inflammatory Response
Syndrome), для которой характерно преобладание цитокинов IL-4 и IL-10 при
низких CD HLA-DR+CD14+ CD25, снижение выработки иммуноглобулинов и массовый
апоптоз иммуноцитов.
Таким образом, асептическая воспалительная реакция на очаги панкреонекроза
является неполноценной и незавершенной. Проявляясь у пациентов на 2 неделе ОДП
так называемым перипанкреатическим инфильтратом и резорбтивной лихорадкой,
воспалительная реакция протекает в условиях преобладания альтеративной фазы и
редукции завершающих процессов пролиферации, в частности, созревания
фибробластов (M.Ebert, 1999). Клинически это выражается в частом развитии
гнойных осложнений и сепсиса при отсутствии параллелизма между общими и местными
проявлениями воспаления (напр., развитие нагноения при невысокой лихорадке и
лейкопении), отсутствием отграничения деструктивных очагов. Залогом
асептического течения ОДП служит восстановление иммунореактивности и
метаболическое обеспечение высокоэнергозависимых иммунных реакций,что требует,
кроме собственно иммуноориентированной терапии, еще и применения методик
нутриционной поддержки (гиперэнергетическое питание) и купирование
"окислительного стресса" (антигипоксическая и антиоксидантная терапия).
Чаще всего развитие ГО (инфицированный панкреонекроз, гнойно-некротический
парапанкреатит, гнойный оментобурсит и др.) наблюдается на 3-4 неделе ОДП, а
генерализация инфекции (сепсис) - в конце 4- начале 5 недели заболевания. Таким
образом, потребность в ИТ при ОДП является высокой и нарастает с течением
времени.
В ферментативной фазе (первые 5 суток ОДП) приоритетная задача ИТ
заключается в редукции провоспалительной цитокинемии ("антицитокиновая
стратегия"), представляющей непосредственную угрозу жизни пациента (ПОН, ранний
эндотоксиновый шок). Оптимальными средствами здесь служат методы
экстракорпоральной детоксикации, одновременно являющиеся неспецифическими
антицитокиновыми методиками: а)серийный лечебный плазмаферез (плазмообмен); б)
продленная ультрагемофильтрация. К средствам, потенцирующим эффект
экстракорпоральных методов, относятся антиферменты-антипротеазы (контрикал и
аналоги), производные гидроксиэтилкрахмала (рефортан), кортикостероидные
гормоны, а также методы "малой хирургии", направленные на эвакуацию
ферментативных экссудатов, являющихся цитокиновыми депо (лапароскопия с
дренированием брюшной полости и/или забрюшинной клетчатки). Уже в ферментативной
фазе ОДП оправданы попытки устранения формирующегося цитокинового дисбаланса не
только эфферентными, но и регулирующими методиками, для чего можно рекомендовать
однократное низкодозовое введение IL-2 (ронколейкина в дозе 250000ЕД).
В реактивной фазе (6-14 сутки ОДП) ИТ становится необходимым
компонентом лечебного комплекса, наряду с антибиотиками и нутриционной
поддержкой. Профилактический эффект антибиотиков в отношении ГО ОДП, считающихся
до настоящего времени "краеугольным камнем терапии панкреатита" (K.Kramer, 1999;
B.Gloor, 2002) не является достаточным и подвергается постепенному пересмотру (C.Bassi,
1998; J.Slavin, 1999; G.Beger,2002, et al.). Антибиотики не влияют на механизм
инфицирования панкреонекроза (транслокацию микроорганизмов через кишечную
стенку); более того, вызываемый антибиотиками кишечный дисбиоз может
способствовать этому процессу. По нашим данным, при ОДП одинаковой тяжести,
подключение ИТ (2 введения ронколейкина в дозе 500000ЕД на второй неделе
заболевания) к стандартной антибиотикотерапии достоверно снижает частоту ГО,
сепсиса и связанную с ними летальность. При сочетании антибиотиков с
ронколейкином и нутриционно-метаболическая поддержкой результаты лечения могут
быть улучшены еще более эффективно (таблица 1).
Таблица 1
|
Эффективность профилактики ГО ОДП различными методами
(А.Д.Толстой с соавт., 2003)
|
Всего пациентов
|
Из них с ГО, %
|
С сепсисом, %
|
Умерло, %
|
1. Антибиотики
|
103
|
62 (60,2%)
|
22 (21,4%)
|
30 (29,1%)
|
2. Антибиотики + ронколейкин
|
150
|
30 (20,0%)
|
11 (7,3%)
|
13 (8,7%)
|
3. Антибиотики + ронколейкин + НМК
|
40
|
7 (17,5%)
|
1 (2,5%)
|
3 (7,5%)
|
Примечание: |
ГО- гнойные осложнения;
ОДП - острый деструктивный панкреатит;
НМК- нутриционно-метаболический комплекс. |
|
Р1-2 <0,05
P2-3 >0,05
|
P1-2 <0,05
P2-3 <0,05
|
P1-2 <0,05
P2-3 >0,05
|
В фазе гнойных осложнений (3-4 недели и более от начала ОДП) частота и
выраженность проявлений анергии (CARS) возрастает. Характерны высокие
концентрации "острофазовых" белков (С-реактивного, фибриногена, трансферрина) и
прекальцитонина, продолжающаяся депрессия В-лимфоцитов (CD20) и CD HLA-DR+CD14+
( A.Satoh, 2002; P.Hotzinger, 2002; M.Kylanpaa-Back, 2001, et al). Гнойники,
развивающиеся в условиях ИД, не имеют тенденции к отграничению и протекают по
типу прогредиентных гнойно-некротических флегмон и затеков. Ведущее значение
приобретает профилактика генерализации инфекции, т.е. сепсиса, с высокой
частотой высевов мультирезистентных штаммов патогенов, главными из которых
являются Staphylococcus aur. MRSA, Pseudomonas aeruginosa и грибы рода Candida.
ИТ в этой фазе призвана потенцировать эффект хирургической санации
гнойно-некротических деструктивных очагов и способствовать их отграничению
(стимуляция пролиферативной фазы воспаления).
Частота сепсиса достигает 9% от числа пациентов с ОДП и 30% от числа
больных с ГО ОДП. Как правило, источником сепсиса при ОДП служат несанированные
очаги гнойно-некротического парапанкреатита, в том числе отдаленные от
поджелудочной железы, а средний срок диагностики сепсиса - 28-32 сутки от начала
заболевания . У большинства (около 70% пациентов) развитие истинного сепсиса (генерализованной
инфекции с проялениями ПОН) протекает не с SIRS, а с CARS-синдромом. Средняя
тяжесть пациентов с панкреатогенным сепсисом достигает 14 баллов по системе SAPS
(Simplified Acute Physiology Score) или 10 баллов шкалы SOFA (Sepsis-assosiated
Organ Failure Assessement). Лабораторный синдром, характеризующий типичный для
хирургического (в т.ч. панкреатогенного) сепсиса иммунодефицит, складывается из
следующих основных показателей (А.А.Останин, 2002):
- абсолютной лимфопении;
- снижении экспрессии маркера CD HLA-DR на моноцитах < 30%;
- увеличения доли апоптотических лимфоцитов > 10%, нейтрофилов >18%;
- увеличение иммуносупрессивной активности сыворотки крови.
Данное сочетание проявлений CARS настолько характерно для сепсиса, что сам
факт его наличия может служить показанием к назначению патогенетической ИТ,
имеющей задачу реставрации функций иммунной системы. Качественный состав
комплекса ИТ и дозы препаратов уточняются под контролем иммунологического,
бактериологического и биохимического исследования крови, хотя в последнее время
и клиницисты, и иммунологи предпочитают ориентироваться на клинические критерии
эффективности ИТ.
В состав лечебного комплекса ИТ при панкреатогенном сепсисе входят 4 основных
компонента в индивидуальных сочетаниях:
1. Антицитокиновая терапия (цель - элиминация избытка цитокинов,
актуальная клиническая ситуация - высокая цитокинемия с угрозой септического
шока). Варианты:
- гемофильтрация с сорбцией TNF;
- плазмаферез;
- введение моноклональных антицитокиновых антител;
- терапия кортикостероидами, производными гидроксикрахмала, апротинином и
др.
2. Протезирующая терапия:
- иммуноглобулины для внутривенного введения (цель - связывание микробных
антигенов и токсинов, усиление опсонизации и фагоцитоза; максимальный
зарегистрированный эффект - при септическом шоке);
- трансфузии гипериммунной плазмы;
- экстракорпоральная гемосорбция на ксеноселезенке (сочетание детоксического
и иммуномодулирующего эффектов).
3. Цитокиновая терапия (цель - коррекция ключевого звена патогенеза
сепсиса - дисбаланса цитокинов; препарат выбора - ронколейкин, показания - факт
сепсиса, дозировки и кратность введения определяются характером и ндивидуальной
выраженностью ИД).
4. Метаболическое обеспечение иммунного ответа:
- энтеральная и парентеральная нутриционная поддержка;
- системная антигипоксия (ГБО, непрямое электрохимическое окисление крови
гипохлоритом натрия);
- системная антиоксидация.
Вышеприведенный иммунометаболический комплекс служит мощным средством
патогенетической терапии, не только дополняющей, но и оптимизирующей стандартную
этиотропную терапию антибиотиками, направленную лишь на пассивную эрадикацию
патогенов.
Список литературы
- Curley P.J. Endotoxin, cellular immune dysfunction and acute pancreatitis
// Ann. R. Coll. Engl. - 1996. - v.78(6). - P.531-5.
- DeBeaux AC, Goldie AS,Ross JA Serum concentrations of inflammatory
mediators related to organ failure in patients with acute pancreatitis // Brit
J Surg - 1996 - v.83(3) - P.349-53.
- Denham W, Fink G, Yang I, et al. Small molecule inhibition of TNF gene
processing during acute pancreatitis prevents cytokine cascade progression and
attenuates pancreatitis severity // Amer Surg - 1997 - v.63(12) - P.1045-9.
- Ebert M, Yokoyama M, Ishiwata T. Alteration of fibroblast growth factor
and receptor after acute pancreatitis in human // Pancreas - 1999 - v.18(3) -
P.240-6.
- Gotzinger P, Sautner T, Spittler A, et al. Severe acute pancreatitis
causes alteratioms in HLA-DR and CD14 expression on peripheral blood monocytes
independently of surgical treatment // Eur J Surg - 2000 - v.166(8) -
P.628-32.
- Hallay J., Kovacs G., Szarmari K. et al. Early jejunal nutrition and
changes in the immunological parameters of patients with acute pancreatitis //
Hepatogastroenterology - 2001. - v.48(41). - P.1488-92.
- Hirota M., Nozawa F., Okaba A. SIRS and CARS: discussion based on the
pathologic condition of acute pancreatitis // Rinsho Byon - 2000/ - v.48(6). -
P.527-32.
- Kylanpaa-Back M.L., Takala A., Kemppainen E. Cellular markers of systemic
inflammation and immune suppression in patients with organ failure due to
severe acute pancreatitis // Scand. J. Gastroent. - 2001 - v.36(10) -
P.1100-7.
- McKay CJ, Gallagher G, Brooks B. Increased monocyte cytokine production in
assosiation with systemic complications in acute pancreatitis // Brit J Surg -
1996 - v.83(7) - P.919-23.
- Muller C., Uhl W., Printzen G. Role of precalcitonin fnd GCSF in the early
prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis // Gut. - 2000 -
v.46(2). - P.233-8.
- Norman JG, Fink GW, Denham W, et al. Tissue-specific cytokin production
during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ
dysfunction //Dig Dis Sci - 1997 - v.42(8) - P.1783-9.
- Pezzilli R, Billi P, Beltrandi E, et al. Circulation lymphocyte subsets in
human acute pancreatitis // Pancreas - 1995. - v.11(1) - P.95-100.
- Rau B., Cebulla M., Uhl W. The clinical value of human pancreatic-specific
protein, procarboxypeptidase B as an indicator of necrotizing pancreatitis //
Pancreas. - 1998 - v.17(2). - P.134-9.
- Richter A., Nebe T., Kattermann R. Immune paralysis in acute pancreatitis
- HLA-DR antigen expression on CD14+DR+ monocytes // Langenbecks Arch. Chir. -
1996. - v.381(11) - P.38-41.
- Richter A., Nebe T., Wende K. HLA-DR expression in acute pancreatitis //
Eur. J. Surg. - 1999 - v.165(10). - P. 947-51.
- Satoh A, Miura T, Satoh K. Human Leucocyte Antigen-DR Expression on
peripheral monocytes as a predictive marker of sepsis during acute
pancreatitis // Pancreas - 2002 - v.25(3) - P.245-50.
- Schilmerich J. Interleukins in acute pancreatitis // Scand J Gastroenterol
- 1996 - v.219 - P.37-42.
- Tolstoy AD, Smirnov MN, Andreev MI et al. First experience in treating
severe acute pancreatitis with recombinant human interleukin-2 // Int J
Ummunorehabilit. - 2000 - v.2(3) - P.126.
- Анастасиев В.В. Клиническое применение иммуноглобулинов для внутривенного
введения. - Н.Новгород. - 1999 - 103с.
- Бочоришвили В.Г., Бочоришвили Т.В. Новая иммунологическая концепция
сепсиса и ее клиническое значение // Int. J. Immunorehab. - 1997 - №6. -
Р.20-26.
- Гельфанд Е.Б., Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р. Абдоминальный сепсис:
интегральная оценка тяжести состояния больных и полиорганной дисфункции //
Анест. и реаниматол. - 2000 - №3. - С.29-33.
- Георгадзе А.К., Георгадзе А.А., Гудкова Н.И. Современные принципы
иммунокоррекции в лечении острого панкреатита // 1 Московский международный
конгресс хирургов. - М. - 1995. - С.211-213.
- Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. - СПб-М. -
2001 - 316с.
- Громов М.И. Реаниматологические проблемы хирургического сепсиса (оценка
тяжести, прогнозирование исхода, иммунотерапия). - Автореф. дис. докт. мед.
наук. - СПб - 1998. - 46с.
- Егорова В.Н., Толстой А.Д., Андреев М.И., Смирнов М.Н. Иммунотерапия с
использованием ронколейкина в комплексном лечении острого панкреатита // Terra
Medica. - 1999. - N3. - С.28-30.
- Козлов В.К., Смирнов М.Н., Егорова В.Н., Лебедев М.Ф. Коррекция
иммунореактивности рекомбинатным IL-2. Пособие для врачей. - СПб - 2001 - 23с.
- Костюченко А.Л. Ронколейкин: иммунокоррекция в лечении сепсиса. - СПб -
2000 - 11с.
- Кузнецов В.П., Маркелова В.П., Лазанович В.А. и др. Дисбаланс цитокинов
как фактор патогенеза гнойно-септических заболеваний и иммунокорригирующие
эффекты лейкинтерферона // Медицинская иммунология. - 2002. - Т.4, N1. -
С.11-20.
- Миронов П.И., Руднов В.А. Проблемы и перспективные направления корррекции
медиаторного ответа при сепсисе // Анестезиол. и реаниматол. - 1999. - №3. -
С.54-59.
- Останин А.А., Зайнутдинов Ю.Г., Стрельцова Е.И., и др. Хирургический
сепсис. Сообщение 2. Эффективность иммунотерапии рекомбинантным IL-2 //
Вестник хирургии. - 2002. - Т.161 - №4. - С.79-84.
- Останин А.А., Леплина О.Ю. Иммунологические маркеры основных синдромов
системного воспаления у больных с хирургической инфекцией // Russ. J. Immunol.
- 2000 - v.5 - №3. - P.289-300.
- Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., и др. Хирургический сепсис.
Часть 1. Иммунологические маркеры ССВО // Вестник хирургии. - 2002. - Т.161 -
№3. - С.101-107.
- Руднов В.А., Вишницкий Д.А. Сепсис на пороге ХХI века: основные итоги,
новые проблемы и задачи // Анест.и реанимат. - 2000 - №3. - С.64-69.
- Савельев В.С., Гельфанд Б.Р., Филимонов М.И., и др. Системная
воспалительная реакция и сепсис при панкреонекрозе // Анестез. и реанимат. -
1999. - №6. - С.28-33.
- Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., и др. Апоптоз, роль в патологии
и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных //
Мед. иммунология. - 2000 - Т.2, - №1. - С.7-16.
Статья опубликована на сайте
http://www.medafarm.ru
|