Увеличение лимфатических узлов у детей

У взрослых увеличенные лимфатические узлы, не уменьшающиеся при лечении антибиотиками, сразу же берутся на биопсию по подозрению на злокачественное заболевание. У детей же большое количество самых разнообразных причин могут обусловить увеличение лимфатических узлов, требующих проведение дифференциальной диагностики. Чтобы подчеркнуть особую ситуацию у пациентов педиатрического профиля, прежде всего необходимо определить патофизиологические причины увеличение лимфатических узлов. Ниже речь будет идти о различных причинах увеличения лимфатических узлов, а также типичных анамнестических и клинических данных и о лабораторных параметрах. В конце будут даны показания к биопсии.

Функции лимфатических узлов

Лимфоциты

Лимфатические узлы относятся к вторичным лимфатическим органам. Т- и В-лимфоциты из костного мозга и тимуса мигрируют в лимфатические узлы. Клетки удерживаются в посткапиллярных венулах на специфических столбчатоформных эндотелиальных клетках. Этот контакт осуществляется через так называемые рецепторы Homing, которые имеются на поверхности лимфоцитов. В зависимости от типа этих рецепторов лимфоциты поступают в определенных лимфатические органы. При экспрессии CD31 или 1-Selektin происходит их поступление в лимфатические узлы, а экспрессия a4b7-Integrin обуславливает их поступление в пейеровы бляшки.

Элиминация антигенов

Через афферентные лимфатические пути антигены попадают в субкапсулярный синус лимфатических узлов, ограниченный фагоцитирующими клетками. После фагоцитоза в фаголизосомах антигены распадаются до пептитов. После присоединения к HLA-антигенам класса I или II процессированные антигены могут предстать перед Т-клетками, располагающимися в паракортикальной области лимфатических узлов. При этом происходит активация и пролиферация антигенспецифических Т-клеток, осуществляющими передачу клеточного иммуного ответа. Наряду с фагоцитами и В-клетки , расположенные в кортикальной области лимфатических узлов , могут захватывать антигены своими лежащими на поверхности иммуноглобинами. В процессе эндоцитоза антигены захватываются В-клетками и процессируются интрацеллюлярно. После присоединения присоединения к HLA-антигенам переработанные чужие антигены предстают перед перед клетками помощниками Т-клеток. Под влиянием клеток помощников Т-клеток В-клетки дифференцируются в иммуно-глобулин образующие плазматические клетки, определяющие гуморальный иммунный ответ. Фагоцитоз, а также клеточный и гуморальный иммунные ответы направлены на быстрое удаление чужеродных антигенов из лимфатической системы.

Так как лимфоциты снова могут покидать лимфатические узлы, то клеточные и гуморальные иммунные реакции способствуют усиленной элиминации антигенов в крови или в отдаленных участках воспаления.

На заметку: Чужеродные антигены элиминируются в лимфатических узлах в процессе фагоцитоза и активации клеточной и гуморальной иммунных реакций

Патомеханизмы увеличения лимфатических узлов

Иммунные реакции
У мальчиков часто выявляются лимфатические узлы до 2 см, с мягкой консистенцией, хорошо смещаемые в окружающих тканях, без того чтоб этому придавать клиническое значение. Эти частые увеличения лимфатических узлов почти всегда являются выражением иммунологических реакций, которые вызываются у детей частыми связанными с возрастом инфекциями. Благодаря большому количеству инфекций у детей создается иммунологическая память, способствующая тому, что уже у взрослых пациентов значительно реже встречаются инфекции особенно верхних дыхательнгых путей. Поэтому не удивительно, что у пациентов до 30 лет приблизительно в 80% случаев небольшие отеки лимфатических узлов (диаметр менее 2 см) имеют реактивный характер. В противоположность этому процент реактивных увеличиений лимфатических узлов у пациентов старше 50 лет составляет менее 40%.

На заметку: чем моложе пациент, тем вероятнее у него увеличение лимфатических узлов реактивной природы, в то время как у взрослых с возрастом преобладают увеличения лимфатических узлов неопластического характера.

Детские заболевания

У детей преобладает увеличение лимфатических узлов, вызванное инфекциями, с которыми они обычно впервые встречаются в детском возрасте. Вызываемые инфекциями целлюлярные и гуморальные иммунологические реакции могут приводить к 10-15-кратному увеличению лимфатических узлов.

Увеличение лимфатических узлов, связанное с инфекциями

В дошкольном возрасте бактериальные инфекции верхних дыхательных путей часто приводят к отеку лимфатических узлов области шеи. Типичными возбудителями этих инфекций являются стрептококки и Haеmophilis influenzae. Вторичные инфекции кожи протекающие с отеком региональных лимфатических узлов, у детей текут с нейродермитом. У 93% пациентов выявляется хроническое носительство Staphylococcus aureus, коррелирующее с тяжестью заболевания.

Увеличения лимфатических узлов,связанные с вирусом

Наиболее частыми возбудителями локализированных или генерализованных увеличений лимфатических узлов в детском возрасте являются вирусы Epstein-Barr (EVB), цитомегалии (CMV) и краснухи. В группах риска , таких как детей с гемофилией А или талассемией, которые постоянно получают продукты крови, увеличение лимфатических узлов может быть вызвано возбудителями инфекционного гепатита, в то время как ВИЧ по причине последовательных скриниговых исследований каждого донора и дезактивации продуктов плазмы , могут вызвать увеличение лимфатических узлов лишь в исключительных случаях.

Редкие возбудители и причины

В грудном и младшем детском возрасте вирусные инфекции могут вызвать пролиферацию эритрофагоцитарных макрофагов. Эти порой жизненно угрожающие картины заболеваний в грудном возрасте должны быть отдифференцированы в отношении семейного эритрофагоцитарного лимфогистиоцитоза, при котором по причине до сих пор невыясненного генетического дефекта проявляются идентичные клинические симптомы. При обоих этих заболеваниях наблюдаются генерализированные отеки лимфатических узлов, гепатоспленомегалия, анемия, тромбоцитопения и гипофибриногенемия. Из-за сходности клинической картины эти два патогенетически различные заболевания были объединены под названием гистиоцитоз II. Редкие инфекции, при которых могут выявляться увеличенные лимфатические узлы, могут вызываться грибками, спирохетами, хламидиями и паразитами. Реактивные увеличения лимфатических узлов у пациентов с рецидивирующими инфекциями кожи могут указывать также и на нарушение функции гранулоцитов (табл.1). 
 

Методы выявления

Наряду с микробиологическим выявлением возбудителей большое количество инфекций выявляется серологическими методами исследования. При этом следует обращать внимание на то, чтобы не было различий в реакциях соединения комлемента между свежей и протекавшей в прошлом инфекции. Это возможно не только путем выделения специфических IgM-антител. Серологические методы имеют особое значение в диагностике хронических персистирующих вирусных инфекций, которые могут вызывать заболевания (см.ниже). Так высокий титр антител к Early-antigen (раннему антигену)EVB при отсутствии уровня анти-EBNA указывает на нарушение элиминации EVB. В настоящее время все большее значение приобретает прямое выделение вирусных нуклеиновых кислот, например, при ЦМВ- или Herpes-simplest из крови, мочи или других жидкостей организма, методом реакции полимеразной сетей.

На заметку: Инфекции диагностируются посредством микробиологических культур или вирусологически, серологически или методом PCR.

Генетическое предрасположенность.

Мукокутанный синдром лимфатических узлов (Kawasaki-Syndrom) был впервые описан Томисаку Кавасаки в 1967 году в Японии. Это инфантильная форма Polyarteriitis nodosa, которая вероятно также вызывается вирусными инфекциями. Кроме того, кажется должна иметься и генетическая предрасположенность к этому заболеванию. В пользу этого говорит большая частота этого синдрома у детей родителей японцев на Гаваях и определенная ассоциация с HLA-антигенами BW22, B22, B22J2. В рамках заболевания происходящая сильная активация клеточного и гуморального иммунных механизмов, а также образование циркулирующих иммунных комплексов, вероятно обуславливают и увеличение лимфатических узлов и тяжелые сопутствующие симптомы, такие например как поврежедение слизистых оболочек и образование аневризм коронарных сосудов. Генерализированные увеличения лимфатических узлов имеют место при различных генетически обусловленных заболеваниях обмена веществ. Наряду с отеком лимфатических узлов эти пациенты характеризуются и наличием нейрологических симптомов и отставанием в развитии.

При дефекте глюкозилцереброзидазы или накоплении сфингомиелина нарушение метаболизма соотвествующих продуктов обмена приводят к повышенным отложениям в макрофагах, которые распределяются в печени, селезенке или лимфатических узлах. Симптомы этих болезней накопления должны в настоящее время распознаваться уже в грудном возрасте (табл.1).

При нарушении выработки a-липопротеина фракция HDL в плазме снижается. Это ведет к усиленном уотложению холестерина в ретиколоэндотелиальной системе и также к генерализированному отеку лимфатических узлов.

На заметку: у детей с измененными лимфатическими узлами следует учитывать и возможность болезней накопления.

Аутоиммунные заболевания

Чрезмерные иммунные реакции являются вероятно причиной отека лимфатических узлов в рамках и аутоиммунных заболеваний. Так у большого процента детей с ювенильным ревматоидным артритом в качестве сопутствующего состояния отмечается увеличение лимфатических узлов. Генерализированные реакции лимфатических узлов обнаруживаются при дерматоимозите и SLE. То, что аутоиммунные реакции могут вызываться и определенными медицинскими препаратами (медикаментозно индуцированный LE) не удивляет, так как это препараты при определенных условиях могут приводить к отеку лимфатических узлов.

Лимфопролиферативные заболевания

Увеличения лимфатических узлов выявляются при лимфопролиферативных заболеваниях. Причина этих заболеваний в занчительной степени неясна. У части пациентов предполагается наличие персистирующей EBV или коревая инфекции.

На заметку: Чрезмерность иммунных реакций может приводить к отеку лимфатических узлов.

Автономный рост

Наряду с упорядоченной или чрезмерной активацией гуморальной или целлюлярной иммунной системы увеличения лимфатических узлов могут возникать в результате автономной пролиферации опухолевых клеток, которые мигрируют в лимфатические узлы. Также и лимфатические клетки под действием до сих пор неизвестных факторов могут быть так изменены, что начинают неконтролированно расти. В результате этого возникающие лимфомы особенно у маленьких детей всегда высокозлокачественны и обладают быстрыми пролиферативными способностями.

Клиническая симптоматика увеличения лимфатических узлов

Большую помощь в постановке правильного диагноза увеличения лимфатических узлов могут оказать анамнестические данные, типичные данные исследований и результаты лабораторных исследований.

Анамнез

Диагностически направляющим может быть четкий анамнез пациента. Краткое течение отека лимфатических узлов указывает на острую инфекцию, в то время как длительно текущий отек лимфатических узлов наблюдается в рамках хронических заболеваний, таких как аутоиммунные процессы, болезни накоплений или хронических вирусных инфекций, как например персистирующей EBV инфекции или ВИЧ-инфекции.

При высокозлокачественных неходжкиновских лимфомах детского возраста наблюдаетя очень короткое асимптомное течение. В отличие от этого отеки лимфатических узлов у пациентов с болезнью Ходжкина клинически проявляются лишь спустя длительное время. Важным отличительным призщнаком между реактивными изменениями лимфатических узлов и злокачественой лимфомой является симптоматика боли. В то время как при инфекциях в большинстве случаев присутствует болезненность при нажатии на отечные лимфатические узлы, злокачественные лимфомы как правило не болезненны при надавливании.

Информация о возможном генезе увеличения лимфатических узлов можно получить в ответе на вопрос о конатктах с животными. Так инфицирование токсоплазмозом может произойти после контакта с кошачим калом. Отеки лимфатических узлов вызываемые боррелиями, появляются через 4-6 недель после укуса клеща. Также и семейный анамнез может многое прояснить об имеющихся инфекционных заболеваний в окружении пациента (например туберкулез).

Вид и частота инфекций и реактивных отеком лимфатических узлов могут говорить и о наличии иммунного дефекта. Нарушение интрацеллярного умервщления возбудителей при наличии дефекта образования кислородных радикалов в макрофагах и гранулоцитах связано с рецидивирующими кожными инфекциями. Чаще всего инфекции вызываются энтеробактериями, стафилококками и аспергиллами. Меньшее значение имеют нокардии и микобактерии. Нарушение иммунной системы вызывает также при гипер-IgE-синдроме рецидивирующие стафилококковые инфекции кожи, которые могут протекать с отеком региональных лимфатических узлов.

Наконец, причина увеличения лимфатических узлов может быть выяснена их текущего медикаментозного анамнеза. Различные препараты такие как гидралазин, фенитоин или аллопуринол через иммунологические механизмы приводят к активации иммунной системы и вместе с этим к генерализированному отеку лимфатических узлов.

На заметку: при безболезненных увеличениях лимфатических узлов среди прочего следует думать о злокачественной лимфоме, лимфопролиферативных заболеваниях и реже об инфекционных причинах, таких например как туберкулез.

Наряду с анамнезом важно провести тщательное физикальное обследования. При этом следует рассматривать не только изменения лимфатических узлов, но и обращать внимание на типичные сопутствующие симптомы.

Локализация

Для каждой группы региональных лимфатических узлов должны быть определены точная величина, консистенция и подвижность. Оценка изменений лимфатических узлов предполагает при этом наличие определенного опыта исследователя. Нет четких застывших правил, которые бы устанавливали показания для других методов точной диагностики, например, биопсии. Необходимо четко выяснить, когда лимфатичеческие узлы превысили размеры в 2 см или появились в нетипичных местах например супраклавикулярно, медиастинально, абдоминально или аксиллярно, учитывая отсутствие инфекционного поражения соответствующего региона дренирования или, когда лечение антибиотиками остается безуспешным. Увеличения задних цервикальных лимфатических узлов развиваются при инфекциях кожи головы, токсоплазмозе или краснухе. Массивная цервикальная лимфоаденопатия в редких случаях является выражением лимфопролиферативного заболевания. При синдроме Rosai-Dorffman выявляется безболезненная билатеральная цервикальная лимфаденопатия, которая в течение 5-9 месяцев спонтанно проходит, но может и прогрессировать со смертельным исходом. Отек передних, аурикулярных лимфатических узлов наблюдается при инфекции глазных век и коньюнктивы.

Так и антибиотики могут существенно повлиять на отек лимфатических узлов. Наряду с непосредственной видимой локализацией лимфатических узлов могут наблюдаться увеличения лимфатических узлов в торакльной и абдоминальной полостях, на что могут указывать сопутствующие симптомы такие как кашель, хрипота, дисфагия, диспное и боли в животе. При быстропрогрессирующих увеличениях лимфатических узлов, например при неходжкинской лимфоме, может сформироваться застой при входе. При дифференциальной диагностике расположенных в животе В-клеточных лимфом важно иметь в виду реактивные отеки лимфатических узлов, например вызванных йерсениозом.

Состояние при пальпации

Наряду с определением локализации и величины лимфатических узлов помошь в постановкие диагно за оказывает и состояние при пальпации. При инфекциях чаще всего отмечаются мягкие, болезненные при надавливании иногда склееные друг с другом лимфатические узлы. Кожа над ними часто покрасневшая. При лимфомах или метастазах лимфатические узлы плотные, неподвижные и без болезненные.

На заметку: Величина, консистенция имеют решающее значение в оценке состояния лимфатических узлов.

Сопутствующая симптоматика

Наряду с непосредственной оценкой лимфатических узлов в постановке правильного диагноза большую роль играют сопутствующие симптомы. Так боли в суставах, отеки суставов и боли в костях или в мягких тканях проявляются при ревматических заболеваниях, лейкемиях или инфекциях Yersinia enterocolitica, при которых у маленьких детей имеется понос и повышение температуры, в то время как у более взрослых детей может отмечаться аппендицитоподобная симптоматика. Далее у этих пациентов может проявиться Erythema nodosum или артральгии.

Явные проявления со стороны кожи отмечаются например при синдроме Kawasaki. При этом возникает типичная эритема на внутренних поверхностях рук или подошвах. При инфекционных причинах следует искать локальные входные ворота.

Значительную помощь в выделении злокачественных причин может дать характер температурной кривой. При реактивных увеличениях лимфатических узлов под воздействием антибиотикотерапии у пациентов лихорадка прекращается, в то время как при гистиоцитарных или злокачественных заболеваниях антибиотики на характер температурной кривой влияния не оказывают.

Другие симптомы, которые могут оказаться ценными в диагностическом отношении, это склонность к кровоточивости при определенных лимфопролиферативных заболеваниях (болезнь Castleman) или нейрологические дефективные симптомы, недостаточность питания или незрелость костного мозга при определенных болезнях накопления.

На заметку: часто сопутствующие симптомы, выявляемые как анамнестически так и в результате клинического обследования, позволяют поставить правильный диагноз.

Сонография

Наряду с клиническим обследованием пациентов в некоторых случаях в целях дифференциальной диагностики отека лимфатических узлов может применяться сонографические исследования. Так в результате выявления расплавления может быть подтвержден диагноз реактивного отека лимфатических узлов. В зависимости от распространенности его могут быть разработаны и показания для хирургического вмешательства. Дополнительное значения сонограиф получает благодаря тому, что этот отображающий метод исследования не создает нагрузки для пациентов и благодаря этому отображающему методу исследования может быть получена объективизация данных полученных в результате текущего наблюдения, причем получается отображение величины лимфатических узлов и их связи с окружащими тканями.

Лабораторные исследования

Наряду с анамнестическими данными и результатами клинического исследования в некоторых случаях правильной постановке диагноза могут способствовать типичные лабораторные исследования. Как уже упоминалось ранее многие свежие инфекции могут быть выявлены методом серологических исследований.

При злокачественных заболеваниях с поражением костного мозга диагноз довольно часто может быть поставлен на основании обнаружения бластов в периферической крови. Так как в некоторых случаях вирусными инфекциями могут индуцироваться атипичные лимфоциты, которые с трудом морфологически дифференцируются от бластов, то в этом может помочь иммунологическое типизирование лейкоцитов в периферической крови посредством флюоресцент-активируюмого клеточного анализатора (FACS). При вирусных инфекциях определяется обычное увеличение Т-клеток-супрессоров, так называемых CD8 + -клетки.

Пункция костного мозга тогда имеет смысл, когда у пациентов наряду с лимфаденопатией имеется панцитопения, так как последняя может быть обусловлена как самой лейкемией так и реактивным гистиоцитозом (гистиоцитоз тип II). В то время как при лейкемиях или лимфомах наблюдается инфльтрация костного мозга бластами, картина изменения крови при гистиоцитазах II классе определяется активацией эритрофагоцитраных макрофагов. Они подавляют гематопоэз усиленным выделением воспалительных цитокининов, которые выявляются в крови методом ELISA.

При лимфопролиферативных заболеваниях очень часто определяется сопутствующая диспротеинемия со значительным повышением фракции иммунноглобулинов. Это вероятно, обусловлено поликлональной активацией В-клеток в рамках в основе этого лежащей вирусной инфекции.

Повышение ацетилхолниэстеразы в крови обычно указывает на саркоидоз. При An-a-липопротеинемии (болезнь Tangier) наблюдается значительное снижение HDL-холестерина и общего холестерина в сыворотке при одновременно повышенном уровне триглицеридов (табл.2). 
 

Практические шаги и показания к биопсии

Затраты и стоимость
Из тщательного собранного анамнеза у большинства пациентов можно извлечь показания на возможный предположительный диагноз, который может быть подтвержден при дальнейшем клиническом исследовании. На основании этой информации можно провести рациональную программу лабораторной диагностики, которая при возможно наименьших затратах и стоимости приведет к постановке правильного диагноза.

Персистирующие изменения лимфатических узлов

При персистирующем отеке лимфатических узлов, в отношении которых на основании вышеназванных методов исследования невозможно сказать ничего определенного или которые не реагируют на пробную антибиотикотерапию должна быть предпринята биопсия. Всегда должен браться явно патологически измененный лимфатический узел. При выборе среди множества в высшей степени подозрительных лимфатических узлов, должен браться такой , который более всего доспупен. В исключительнгых случаях, например, при значительно выраженном отеке медиастинальных лимфатических узлов, которые уже привели к значительному затруднению дыхания, в этих случаях в качестве альтернативы связанной с риском биопсии, может проводиться под контролем СТ-контролируемая тонкоигольчатая биопсия. При этом однако следует обращать внимание, что опасность ошибочного диагноза или недостоверности данных у детей значительно больше чем у взрослых.

На заметку: биопсия должна всегда проводиться при подозрении на злокачественное течение.

Программа исследования

После того, как биопсия проведена, материал лимфатического узла в любом случае должен быть подвергнут микробиологическому и гистологическому исследованиям. При подозрении на злокачественную лимфому кроме того свежая ткань должна быть послана патологу для проведения иммунологической классификации. Далее рационально часть материала подвергнуть быстрой заморозке в жидком азоте, чтобы в случае необходимости можно было провести молекулярнобиологические исследования. Проведенные исследования при инфекционном или злокачественном происхождении могут оказать значительную помощь в постановке правильного диагноза и прогностической оценке случая.

Источник: D. Körholz und U. Gobel. Lymphoknotenvergrößungen im Kindesalter. Monatsschr Kinderheilkd. 143: 1023-1033.

Перевод с немецкого – Ю.М.Богданов

Статья опубликована на сайте http://www.medafarm.ru